ज़ीरो कहानी है बऊआ (शाहरुख खान) की। मेरठ में रहने वाला बऊआ एक अमीर परिवार में पैदा हुआ है। ऐशो-आराम में पला बढ़ा। ऊंचाई में जरूर वह मार खा गया, लेकिन मेरठ में रहने वालों ने कभी भी उसे यह कमी खलने नहीं दी।
बऊआ पूरे 38 साल का हो गया है, लेकिन शादी नहीं हो पाई है। बऊआ हिम्मत नहीं हारता और लगातार कोशिश जारी रखता है। आखिरकार आफिया भिंडर (अनुष्का शर्मा) में उसे अपनी जीवनसाथी नजर आती है। आफिया नासा में वैज्ञानिक है, लेकिन अपनी बीमारी के चलते व्हील चेयर पर ही रहती है।
बबीता कुमारी (कैटरीना कैफ) एक फिल्म स्टार है और बऊआ की उससे भी नजदीकियां बढ़ जाती हैं। इन दोनों महिलाओं से मुलाकात बऊआ का जीवन ही बदल देती है। इन महिलाओं का साथ उसे ऐसी यात्रा पर ले जाता है जहां उसका अधूरापन पूरा हो जाता है। साथ ही उसे एक ऐसा उद्देश्य मिलता है जिसके बारे में उसने पहले कभी भी सोचा नहीं था।