2005 में वे अरूणाचल कांग्रेस में सचिव बने। 2010 में उन्हें तवांग जिला कांग्रेस अध्यक्ष बनाया गया। अपने पिता की मृत्यु के बाद, खांडू को जल संसाधन विकास और पर्यटन मंत्री के रूप में राज्य सरकार में शामिल किया गया। उन्होंने 30 जून 2011 को भारतीय राष्ट्रीय कांग्रेस के उम्मीदवार के रूप में अपने पिता के निर्वाचन क्षेत्र मुक्तो के लिए निर्विरोध उपचुनाव जीता।
जुलाई 2016 में मुख्यमंत्री का पद संभालने के बाद से, उन्होंने और उनकी सरकार ने दो बार अपनी पार्टी की संबद्धता बदली है। सितंबर में भारतीय राष्ट्रीय कांग्रेस से पीपुल्स पार्टी ऑफ अरुणाचल और फिर दिसंबर 2016 में भारतीय जनता पार्टी में शामिल हो गए।
