सीरिज की पहली फिल्मों की तरह 'टोटल धमाल' भी पागलपन और हंसी-मजाक से भरपूर है। इस बार भी कहानी एक ऐसे एडवेंचर के बारे में जो पैसों के इर्दगिर्द है।
गुड्डू (अजय देवगन) एक छोटा-मोटा चोर है। उसके साथी पिंटू (मनोज पाहवा) के हाथ बहुत सारा लूट का माल लगता है, लेकिन वह गुड्डू और उसके साथी जॉनी (संजय मिश्रा) को धोखा देता है। माल को एक जगह वह छिपा देता है।
गुड्डू और जॉनी मिल कर पिंटू को ढूंढ निकालते हैं, लेकिन इसी बीच पिंटू लूट के माल के बारे में तीन और ग्रुप को जानकारी दे देता है। इनमें से एक ग्रुप है अविनाश (अनिल कपूर) और बिंदू (माधुरी दीक्षित नेने) का, ये ऐसी जोड़ी है जो तलाक की कगार पर खड़ी है।
दूसरा ग्रुप है लल्लन (रितेश देशमुख) और झिंगुर (पितोबश त्रिपाठी) का, जो फायर ब्रिगेड में काम करते हैं और अपराधी भी हैं। तीसरा ग्रुप है अजीब भाइयों आदित्य (अरशद वारसी) और मानव (जावेद जाफरी) का।
सबको लूट के माल की खबर है और वे वहां पहुंच कर उसे हथियाना चाहते हैं। गुड्डू सबको कहता है कि सब पैसा बराबर बांट लेते हैं, लेकिन सभी मना कर देते हैं और वहां पहले पहुंचना चाहते हैं जहां लूट का माल रखा है।
आखिरकार कई उतार-चढ़ाव और घुमाव के बाद वे नियत स्थान पर पहुंच जाते हैं। लेकिन यहां पर भी कई सवाल हैं। क्या यही पर लूट का माल छिपा रखा है? क्या उन्हें बेवकूफ बनाया गया है? क्या उन्हें माल मिलता है? इन प्रश्नों के जवाब मिलेंगे फिल्म 'टोटल धमाल' में।